TIPS在肝硬化门静脉高压中的应用共识黎培员 田德安华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科【摘要】TIPS是目前治疗门静脉高压并发症的重要手段,术前应进行肝肾功能、肝脏影像学评估。TIPS可有效预防曲张静脉破裂再出血,也可减少难治性腹水大量腹腔穿刺抽液的次数和肝性胸水胸腔穿刺抽液的次数。但TIPS会增加肝性脑病的发生率,总体而言对患者生存率改善不多。除胃底或者异位静脉曲张破裂出血外,TIPS不应考虑作为门静脉高压并发症的首选治疗。TIPS仅用于内科治疗(即药物治疗、内镜治疗、利尿治疗、重复大量腹腔或胸腔穿刺治疗)无效的患者。肝功能较好的曲张静脉破裂再出血患者,外科分流和TIPS治疗是等效的。但目前也有研究显示对于肝功能不佳的肝硬化患者,内镜治疗后早期TIPS治疗或可改善患者生存率。哪些类型的布加综合征适合行TIPS治疗目前尚未明确,TIPS治疗肝肾综合征或肝肺综合征疗效也有待进一步观察。TIPS术后患者应定期随访,利用多普勒超声定期监测TIPS支架功能。使用PTEF覆膜支架能减少TIPS功能障碍的发生,但仍需持续监测支架情况。门静脉高压主要引起包括食管胃底静脉曲张在内的门体侧支循环开放、腹水、脾大等临床表现。经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugularintrahepaticportosystemicstentshunt,TIPS)用于治疗门静脉高压并发症已有二十多年,起源于放射科医生经颈静脉插管到肝静脉穿刺肝内胆道造影技术,经过血管内支架的成功应用,在肝静脉和肝内门静脉之间建立长期开放的分流通道,到达降低门静脉压力的目的,从而防止静脉曲张再出血以及控制或减少腹水形成。TIPS技术在上世纪90年代引入我国后,一度曾广泛开展,但后来由于其较易发生支架堵塞和肝性脑病,以及内镜治疗静脉曲张广泛开展,TIPS临床应用大为减少。近几年随着TIPS技术的完善以及覆膜支架的应用,TIPS的地位又重新重视。2009年美国肝脏病学会(AASLD)更新了TIPS诊疗指南,此后国际上又有一些重要循证医学证据发表,形成了一些共识。1.TIPS手术TIPS操作过程较为复杂,一般在镇静(最为普遍)或全麻下进行。如果手术时间延长或者患者血流动力学不稳定,建议使用全身麻醉。患者经右颈内静脉穿刺插管,沿上腔静脉、右心房和下腔静脉进入肝静脉并测压。然后经股动脉穿刺插管至肠系膜上动脉行间接门静脉正侧位造影。判断穿刺角度后从肝静脉穿刺门静脉,并测压。直接门静脉造影后封堵曲张胃冠状静脉,测压。最后球囊扩张门体穿刺道,植入支架,造影观察分流情况及静脉曲张封堵情况,并测定门静脉及肝静脉压力。因其操作复杂,风险较高,因此建议TIPS应仅由有经验的介入放射医师进行操作(或者是经特定培训的内科医师)。一般TIPS的技术成功率应该大于95%(包括成功建立分流和门静脉压力降低至12mmHg以下),临床成功率应该大于90%(门静脉高压并发症得到缓解)。若未达到以上标准,应对操作规程、方法进行检查。对于食管胃底静脉曲张破裂出血的患者,TIPS术后肝静脉压力梯度(HVPG)或门静脉压力梯度(PPG)应降低至12mmHg以下,出血风险可显著降低,但肝性脑病发生率可能增加。即使门静脉系统压力已降至足够低,也应行胃底静脉曲张栓塞术,以减少早期再出血的风险。对于控制难治性腹水,目前尚无定论,有研究推荐,应将HVPG降至8~12mmHg以下,但针对具体病人仍需个体化对待。另外,在测量压力方面,各家意见和现行操作以后尚需逐步统一,以更精确判断TIPS术后血流动力学的改变。2.TIPS术前评估和禁忌证TIPS应该由消化和介入放射学医师组成专家组来决定是否施行,可能的话还需有移植科医师参加,尤其是高危患者,需考虑肝移植的必要性。术前实验室检查包括血常规,肝功能、肾功能、电解质,凝血功能等。除急诊情况外,所有患者应行肝脏彩色多普勒、CT、MRI等影像学检查评估门静脉系统通畅情况及排除肝内占位性病变,较多专家还推荐多排CT门静脉成像。有心脏病史的患者应行心脏彩超检查判断心功能。凝血功能差的患者可在补充凝血因子或血小板情况下行TIPS术。终末期肝病模型(MELD)评分>15~18或者血清胆红素>68μmol/L的患者预后可能较差,应充分知情同意。TIPS的绝对禁忌证包括:首次曲张静脉破裂出血的预防;充血性心力衰竭;多囊肝;不可控制的全身感染或脓肿;不能缓解的胆道梗阻;严重肺动脉高压。相对禁忌证包括:肝细胞癌尤其是中心型;全部肝静脉阻塞;门静脉血栓;严重凝血功能障碍(INR>5);血小板减少<20×109/L;中度肺动脉高压。随着技术的发展和认识的更新,有很多学者在相对禁忌证范围内进行探索,如门静脉血栓、肝癌门静脉癌栓并出血方面,TIPS治疗也取得一些进展,禁忌证范围也在变化。3.TIPS的适应证目前经对照研究证明有效的适应证包括:辅助预防曲张静脉破裂出血;难治性肝硬化腹水。经非对照试验评估有效的适应证有:难以控制的急性曲张静脉破裂出血;门静脉高压性胃病;胃底静脉破裂出血;胃窦血管扩张;难治性肝性胸水;肝肾综合征;布加综合征;静脉闭塞症;肝肺综合征。肝硬化患者食管静脉曲张发生率约30%~70%,其中9%~36%属于高出血风险静脉曲张。目前服用β-受体阻断剂被认为是初级预防(预防首次出血)的首选。因为TIPS和外科分流一样,可导致肝性脑病、肝功能衰竭和手术并发症,因此预防首次静脉曲张出血目前列为TIPS治疗的禁忌证。大部分活动性曲张静脉破裂出血都可用药物和内镜治疗控制,但部分患者经积极处理后仍会再出血或持续出血。以前急诊外科分流手术病死率可高达31%~77%。目前急诊TIPS已成功应用于难以控制的急性出血患者,但相对而言急诊TIPS患者死亡率也明显高于择期手术者。患者出现急性曲张静脉破裂出血后,HVPG在20mmHg以下的患者可行标准药物治疗,但约12%的出血仍不能控制。而HVPG≥20mmHg的患者药物治疗难以控制出血,此类患者TIPS治疗失败率和院内死亡率均明显低于药物标准治疗。急诊情况下TIPS应优先于外科治疗。曲张静脉破裂出血后再出血的风险高于50%。对于预防再出血,总体而言,TIPS能达到外科分流的效果。与内镜治疗相比较,TIPS治疗曲张静脉破裂出血的再出血率低(18.9%vs46.6%),肝性脑病发生率高(34.0%vs18.7%),二者生存率近似(27.3%vs26.5%)。早期因为采用非覆膜支架,再狭窄率较高,可能需要多次介入治疗,因此总体上TIPS治疗成本大于内镜治疗。另外,TIPS控制胃底静脉曲张出血与食管静脉曲张出血有相同疗效。AASLD于2009年更新的指南建议,如果难以判断患者是否属于再出血高风险者,TIPS不能用于预防只出现过一次出血的食管静脉曲张再出血,应该用于预防药物和内镜治疗不能控制的再出血。此类患者如果肝功能良好,TIPS或外科分流手术都是预防再出血适当方法;如果患者肝功能较差,TIPS的效果优于外科分流手术。需要指出的是,上述指南意见所依据的临床对照研究可能存在患者纳入偏倚、大多使用非覆膜支架、较多使用大孔径支架(10mm)、很多未使用抗病毒治疗、未对患者病情严重程度进行分层等问题,可能会对结论的客观性有一定影响。2010年6月发表于《新英格兰医学杂志》的一篇多中心临床研究提出了新的观点。对于肝硬化食管胃底静脉曲张活动性出血且肝功能为Child-PughC或B级的患者,内镜止血后72小时内早期TIPS治疗(使用ePTFE覆膜支架)能显著降低出血控制失败、复发出血及死亡的风险,而不增加肝性脑病的发生或使原有肝性脑病加重。因此,对于肝硬化食管胃底静脉曲张活动性出血且肝功能为Child-PughC或B级的患者,TIPS有希望成为一线治疗方案,而不再仅仅“观望和等待”,等到内科保守或内镜下治疗无法控制时才行TIPS治疗。联合内镜治疗技术、个体化选择合适病例,可能是未来TIPS的发展方向。另外,TIPS可有效预防胃和异位曲张静脉(包括小肠、人工瘘和肛门直肠曲张静脉)破裂再出血,也是预防这类曲张静脉再出血的首选方法。对于门静脉高压性胃病(PHG)的患者而言,接受了TIPS治疗后大部分患者内镜表现得以改善,所需输血量也减少,但TIPS不建议应用于初次出血的患者,应仅限于再发出血者。对于肝硬化并胃窦毛细血管扩张症(GAVE)出血的患者,TIPS治疗无效。TIPS的第二大适应证是难治性肝硬化腹水。随着肝病进一步发展,门静脉高压患者逐渐对利尿剂抵抗,产生难治性腹水。当腹水对限钠及高剂量利尿药(400mg/d安体舒通和160mg/d呋塞米)抵抗或者患者不能耐受利尿治疗时,药物治疗已难以控制。Meta分析表明,较重复大量穿刺放液+输注清蛋白,TIPS对于难治性腹水改善率较高(62%vs24%),但肝性脑病发生率也稍高(39%vs23%)。TIPS可减少难治性腹水患者反复穿刺大量抽液的次数,然而,由于TIPS对患者生存率影响尚无定论以及容易增加肝性脑病的风险,推荐TIPS仅适用于不能耐受反复穿刺大量抽液的患者。也有部分研究提示,TIPS治疗组患者2年生存率稍高(49%vs35.2%,64%vs35%),作者建议对肝肾功能较好的顽固性腹水患者可早期行TIPS治疗,以改善生活质量和生存率。目前这方面仍需更多的循证医学证据。TIPS控制肝性胸腔积液也有效果,但限于利尿剂和限盐治疗不能控制的患者。另外,TIPS治疗肝肾综合征(HRS)尚待进一步研究,不推荐TIPS治疗肝肺综合征。对于布加综合征(BCS)患者,轻度者可行药物治疗,病情严重或出现急性肝功能衰竭的患者行肝移植治疗是最佳选择,TIPS治疗效果较差。仅中度和对抗凝剂无反应者为TIPS的适应证。BCS患者TIPS支架功能障碍及血栓形成发生率与肝硬化患者无差异。慢性患者TIPS效果较好,可缓解症状,改善肝功能,并且有较高的中位生存率。另外,不推荐TIPS治疗肝窦阻塞综合征。4.并发症在开展TIPS术前,医务人员必须经过培训,能够处理手术相关并发症及分流后并发症。施行TIPS术的单位都应建立TIPS监测流程,定期评估。TIPS常见的并发症及发生率列举如下(表6-2-1):表6-2-1TIPS的并发症并发症发生率(%)TIPS功能障碍血栓10~15闭塞/狭窄18~78包膜穿破33腹腔内出血1~2肝脏梗死1漏罕见胆道出血<5脓肿2~10TIPS感染罕见溶血10~15肝性脑病新发/恶化10~44慢性5~20支架移位或置于下腔静脉内或进入门静脉过深10~20TIPS最常见的并发症为TIPS支架闭塞或者狭窄。血栓形成多在24小时内发生,因胆汁渗漏至支架内、血液高凝状态或TIPS通道没有足够的支架覆盖所致。而后期支架常被覆盖内膜细胞的胶原基质所覆盖,即内膜增生,所致狭窄发生较晚,可导致HVPG上升至>12mmHg或者门静脉高压并发症复发。使用裸支架时支架狭窄比较常见,特别是在第一年。临床上大多每年定期使用多普勒超声监测支架通畅程度,但需注意多普勒超声的敏感性和特异性尚不令人完全满意。如果超声结果提示TIPS功能障碍或者门静脉高压并发症复发,则需再次行分流道静脉造影和介入处理。如并发症复发但超声结果未见异常,则需进行TIPS静脉造影。因此TIPS术后患者每年都应行TIPS静脉造影检查或行上消化道内镜检查,尤其是静脉曲张破裂出血的患者。裸支架功能障碍高发曾一度限制了TIPS的广泛应用,近年来,使用聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架分流道持续通畅率显著改善。有研究表明,覆膜支架组和裸支架组一期通畅率第1年分别为86%和47%,第2年分别为76%~80%和19%~36%。覆膜支架组TIPS术后门静脉高压并发症复发率较裸支架组低,肝性脑病发生率可能也较裸支架组低,但二组生存率无明显差异。即使采用覆膜支架,仍需定期监测支架功能。目前已开发出专用的TIPS覆膜支架(Viatorr支架),但尚未进入我国市场,国内多采用血管覆膜支架代替,也有较好效果。TIPS第二个重要并发症为肝性脑病。导致TIPS术后肝性脑病风险增加的因素有肝硬化病因、高龄、肝性脑病史等。如肝性脑病由曲张静脉破裂出血所致,预防再出血则非常关键,能减少肝性脑病再发几率。肝性脑病仅在不可控制时才是TIPS的禁忌证。常规治疗对大部分肝性脑病有效,仅有少部分(0~5%)需要通过闭塞或缩小TIPS支架控制肝性脑病。一些学者提出,通过减小TIPS支架直径(6~8mm)来控制肝性脑病,即使如此重度肝性脑病仍很难控制,而且这样可能不能达到持续降低门静脉压的目的。现在一些学者倾向于从肝静脉穿刺至门静脉左支进行分流减压,可能可减少来自胃肠静脉的血流分流,这一做法是否可有效降低肝性脑病,有待进一步的循证医学证据。预防性使用抗生素或不可吸收双糖类药物也不能有效预防TIPS术后的肝性脑病。在TIPS并发症中,穿破肝包膜比较常见(33%)。而严重的腹腔内出血却较少发生,发生率为1%~2%。胆道静脉瘘或者肝动静脉瘘也同样罕见,若TIPS术后出现进行性黄疸或败血症提示胆道静脉瘘,而出现门静脉血流搏动则提示肝动静脉瘘。大样本统计显示,TIPS致死性并发症(腹腔内出血、肝动脉、门静脉破裂或右心衰)发生率为1.7%(0.6%~4.3%),开展例数较少的中心发生率相对高。一般手术并发症发生率不超过3%,如果超过该比例,应对操作流程和方法进行检查。TIPS术后可发生溶血现象,可能与红细胞被支架破坏有关。患者如出现胆红素水平升高,应注意溶血及肝衰竭可能。TIPS术后肝脏梗死比较罕见,通常与供应相应肝段的肝动脉受损或者血栓形成有关。另外,所有行TIPS术的患者均应考虑有行肝移植的可能。如果TIPS支架深入下腔静脉或者门脉主干,患者以后行肝移植手术的难度会增加。因此TIPS手术时应尽量让支架在保证分流的情况下尽量少深入肝静脉/下腔静脉和门静脉,尤其是进行活体肝移植时,TIPS支架会增加手术难度。美国肝脏病学会2009年的指南虽将TIPS列为食管静脉曲张破裂出血和顽固性腹水的二线治疗,随着覆膜支架的普遍使用,联合内镜及药物治疗,个体化筛选患者,我们期待更多的循证医学研究。未来TIPS治疗应用可能会更加广泛,在一些患者或将成为一线选择。(黎培员田德安)参考文献1.BoyerTD,HaskalZJ,AASLD.Theroleoftransjugularintrahepaticportosystemicshunt(TIPS)inthemanagementofportalhypertension:update2009.Hepatology,2010,51:3062.FidelmanN,KwanSW,LaBergeJM,etal.Thetransjugularintrahepaticportosystemicshunt:anupdate.AJRAmJRoentgenol,2012;199(4):746-7553.陈斌,范文哲,向贤.美国肝病研究学会(AASLD)实践指南:经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)在治疗门脉高压症中的作用.影像诊断与介入放射学,2010;19(4):242-2494.Garcfa-PaginJC,CacaK,BureauC,etal.EarlyuseofTIPSinpatientswithcirrhosisandvaricealbleeding.NEnglJMed,2010,362:2370-23795.Garcia-PagánJC,DiPascoliM,CacaK,etal.Useofearly-TIPSforhigh-riskvaricealbleeding:resultsofapost-RCTsurveillancestudy.JHepatol,2013;58(1):45-506.YangZ,HanG,WuQ,etal.Patencyandclinicaloutcomesoftransjugularintrahepaticportosystemicshuntwithpolytetrafluoroethylene-coveredstentsversusbarestents:ameta-analysis.JGastroenterolHepatol,2010;25(11):1718-17257.RssleM,GerbesAL.TIPSforthetreatmentofrefractoryascites,hepatorenalsyndromeandhepatichydrothorax:acriticalupdate.Gut,2010;59(7):988-10008.ZhengM,ChenY,BaiJ,etal.Transjugularintrahepaticportosystemicshuntversusendoscopictherapyinthesecondaryprophylaxisofvaricealrebleedingincirrhoticpatients:meta-analysisupdate.JClinGastroenterol,2008;42(5):507-516.9.Garcia-TsaoG,SanyalAJ,GraceND,etal.Preventionandmanagementofgastroesophagealvaricesandvaricealhemorrhageincirrhosis.Hepatology,2007,46:922-93810.杨建勇.门静脉高压并发症的介入治疗//王家马龙,李绍白.肝脏病学(第三版).北京:人民卫生出版社,2013